[CRA] 임상시험 모니터 요원 신규/초급 - 임상시험 관련 기본문서의 이해 ①
기본문서의 정의
기본문서 (Essential Document)
의약품등의 안전에 관한 규칙 별표4 [의약품 임상시험 관리기준]:
2. 용어의 정의> 퍼. 임상시험 기본문서 (Essential Document, 이하 기본문서)
- 임상시험 수행과 그로부터 얻은 자료의 품질에 대한 개별적 또는 전체적 평가에 사용되는 모든 문서(전자문서를 포함한다)를 말한다.
기본문서의 기능
- 시험책임자/시험기관 및 의뢰자가 기본문서를 적절하게 정리, 보존함으로써 시험책임자,
의뢰자 및 모니터 요원이 임상시험을 성공적으로 관리하는데 도움
- 임상시험이 타당하게 수행되었고 수집된 자료가 정확함을 확인하기 위하여 의뢰자가 독립적으로
실시하는 점검 및 식약처장이 실시하는 실태조사의 검토대상
관련 규정
기본원칙
[의약품 임상시험 관리기준] 3. 임상시험의 기본원칙:
차. 모든 임상시험 관련 정보는 정확한 보고, 해석 및 확인이 가능하도록 기록, 처리, 보관되어야 한다.
실시기관(Site)
[의약품 임상시험 관리기준] 5. 임상시험의 계약 및 임상시험실시기관> 나. 임상시험실시기관의 장:
임상시험실시기관의 장은 제6호가목13) 및 제7호자목6)에 따라 심사위원회 및 시험책임자로부터
인계받은 기록 및 자료를 보관책임자를 정하여 보관하여야 한다. 다만, 기록 및 자료의 보관에 관하여 다른 법령 규정이 있는 경우에는 그 법령에서 정하는 바에 따른다.
임상시험심사위원회 (IRB/IEC)
6. 임상시험심사위원회 > 바. 기록:
심사위원회는 임상시험 실시 기록, 임상시험 관련자의 명단, 직업 및 소속, 심사위원회에 제출된 문서, 회의록, 편지 등 임상시험 관련한 기록을 임상시험 완료일로부터 3년간 보관하여야 하며, 시험자,
의뢰자 및 식약처장은 심사위원회에 임상시험 실시 기록 및 임상시험 관련자 명단의 제출을
요구할 수 있다.
시험자 (Investigator)
7. 시험자> 자. 기록 및 보고
6) 시험책임자는 기본문서와 이 기준 및 관계 법령에 따라 작성된 임상시험 관련 문서(전자문서를 포함한다)를 제9호 및 관계 법령에 따라 보관하여야 한다. 다만, 결과보고서 작성을 마친 후에는 이들
문서를 제5호나목8)에 따른 보관책임자에게 인계하여야 한다.
7) 제8호머목2)에 따른 모니터요원, 제8호버목에 따른 점검을 실시하는 사람, 심사위원회 또는 식약처장이 임상시험 관련 문서(전자문서를 포함한다)에 대한 열람을 요청한 경우에는 시험책임자
또는 임상시험실시기관의 장은 이에 적극 협조하여야 한다.
의뢰자(Sponsor)
8. 의뢰자> 사. 기록 보관
1) 의뢰자는 제9호 및 관계 법령에 따라 기본문서와 그 밖의 자료를 보관하여야 한다.
다만, 식약처장이 지시하거나 의뢰자가 필요하다고 판단한 경우에는 보관기관을 연장하여야 한다.
2) 의뢰자는 자료의 보관 필요성 및 보관기관에 대해 시험자 및 임상시험실시기관의 장에게 문서로 알려야하고, 더 이상 자료를 보관할 필요가 없다고 판단한 경우 의뢰자는 이 사실을 시험책임자 및
임상시험실시기관의 장에게 문서로 알려야 한다.
8. 의뢰자> 머. 모니터링
1) 모니터링의 목적은 다음과 같다.
너) 시험책임자가 기본문서를 제7호자목6) 및 제9호에 따라 보관하고 있는지 여부
기본문서관리
9. 기본문서의 보관 및 열람 등
가. 임상시험을 종료하려면 모니터요원이 시험자와 의뢰자의 기본문서를 검토하고, 기본문서의 보관 상태를 확인하여야 한다.
나. 제8호버목에 따른 의뢰자의 점검 요구를 받은 경우 시험자는 의뢰자 또는 점검자가 기본문서를 열람할 수 있도록 하여야 한다.
다. 이 기준에서 규정한 사항 외에 기본문서의 구체적인 종류와 임상시험 실시 단계별 기본문서 보관방법 및 문서별 보관 책임자에 관하여는 식약처장이 정하여 고시한다.
기본문서 보관 기관
의약품 등의 안전에 관한 규칙 30조 1항 12호
- 임상시험 계획서, 임상시험용 의약품 등의 제조 및 관리에 관한 기록 등
가. 제조판매, 수입 품목허가 (변경허가 포함)를 위한 임상시험: 제조판매, 수입 품목허가일로부터
3년간 보존
나. 기타 임상시험: 임상시험의 완료일로부터 3년간 보존
임상시험 단계별 기본문서 관리
임상시험 기본문서파일(Trial Master File)의 구성
Sponsor
- Protocol Level:
임상시험계획서 및 시험 운영관련 전반적인 사항 (IB, Protocol, CRF, Manuals, Operation Plan)
- Country Level:
다국가 임상시험에서 해당 국가에 한정된 RA 및 운영관련 사항. 단일국가 임상시험의 경우 Protocol Level에 해당
- Site Level:
기관별로 관리되는 문서 (Monitoring Report, IP Log, Subject Log)
Investigator
- Investigator Site File:
해당 연구에서 실시기관에 해당하는 연구 전반 문서
임상시험 기본문서파일
- 관련 규제요건 및 Sponsor와의 계약에 따라서 파일링하고 유지해야함
- Sponsor, Auditor, IRB와 규제당국 (Regulatory Authority)의 직접 Access가 가능해야 함
- 필요한 보관 기관 동안 분실 및 손상으로부터 보호되어야 함
- 추가적인 설명이 필요없는 독단적인/단독의 문서 모음이어야 함
- 연구 종료 후에도 문서는 오랜 시간 동안 확인/검색 가능해야 함 (Retrievable)
- Sponsor의 허가 없이 폐기되어서는 안 됨
- 명확한 Documentation Process는 적절한 곳에서 적절한 문서를 수집할 수 있도록 명확한 Document Process가 필요함
임상시험 단계별 기본문서의 종류 - 실시 전 (1)
1. 임상시험자료집 (Investigator’s Brochure):
임상시험용 의약품에 관한 최신의 과학적 정보를 시험자에게 제공하였음을 문서화하기 위함
(보관책임자: 시험기관/시험책임자, 의뢰자)
2. 승인된 계획서(변경계획서) 증례기록서 서식 (CRF):
시험자와 의뢰자가 계획서(변경계획서) 및 증례기록서 서식에 대하여 합의하였고, 이들이 승인되었음을 확인하기 위함 (보관책임자: 시험기관/시험책임자, 의뢰자)
3.
- 시험대상자에게 제공되는 정보: 시험대상자의 동의를 문서화하기 위함
(보관책임자: 시험기관/시험책임자, 의뢰자)
- 동의서 서식 및 시험대상자설명서 (Informed Consent Form), 기타 문서화된 정보:
시험대상자가 임상시험에 대한 내용을 충분히 제공받은 상태에서 동의하였음을 문서화하기 위함
(보관책임자: 시험기관/시험책임자, 의뢰자)
- 시험대상자 모집 광고 (사용된 경우): 시험대상자 모집 수단이 적절하고 강요되지 않았음을 문서화하기 위함 (보관책임자: 시험기관/시험책임자)
4. 계약서 등 임상시험의 재정에 관한 사항:
의뢰자와 시험책임자/시험기관장 사이에 임상시험의 재정에 관한 사항이 합의되었음을 문서화하기 위함 (보관책임자: 시험기관/시험책임자, 의뢰자)
5. 시험대상자 보상에 관한 사항 (필요한 경우, 임상시험 보험 포함):
임상시험에서 발생한 시험대상자의 손상에 대하여 보상이 이루어짐을 문서화하기 위함
(보관책임자: 시험기관/시험책임자, 의뢰자)
6.
- 임상시험 관련 다음 당사자들이 서명한 합의문서 (시험책임자/시험기관장과 의뢰자):
임상시험 관련 당사자 간의 합의 사항을 문서화하기 위함
(보관책임자: 시험기관/시험책임자, 의뢰자)
- 의뢰자와 CRO (보관책임자: 의뢰자)
- 시험책임자/시험기관의장과 CRO (보관책임자: 시험기관/시험책임자, 의뢰자(필요한 경우))
- 기타(필요한 경우) (보관책임자: 시험기관/시험책임자, 의뢰자)
7. 다음 사항에 대하여 날짜가 기재된 심사위원회의 승인통보서 또는 의견서:
임상시험의 실시가 시험기관의 심사위원회로부터 검토 및 승인되었음을 문서화하고, 이들 문서의 개정 번호 및 날짜를 확인하기 위함 (보관책임자: 시험기관/시험책임자, 의뢰자)
- 계획서(변경계획서)
- 증례기록서 서식
- 동의서 서식 및 시험대상자설명서
- 시험대상자에게 제공되는 문서화된 기타 정보
- 시험대상자 보상에 관련된 사항
- 시험대상자 모집 광고(사용된 경우)
- 기타
8. 심사위원회의 구성에 관한 사항:
심사위원회가 의약품 임상시험 관리기준에서 정한 바에 따라 구성되었음을 문서화하기 위함
(보관책임자: 시험기관/시험책임자, 의뢰자(필요한 경우))
9. 식약처장의 계획서 승인 통보서(승인대상인 경우):
식약처장이 해당 임상시험의 실시를 승인하였음을 문서화하기 위함
(보관책임자: 시험기관/시험책임자, 의뢰자)
10. 시험자의 자격을 증명하는 이력서와 기타 관련 문서:
시험자가 임상시험을 수행할 수 있고, 시험대상자의 의료적 문제에 대하여 적절한 조치를 취할 수 있는 자격과 경험을 갖고 있음을 문서화하기 위함 (보관책임자: 시험기관/시험책임자, 의뢰자)
11. 계획서에 포함된 실험실적 검사를 포함한 관련 검사의 정상 범위:
이들 검사의 정상 범위를 문서화하기 위함 (보관책임자: 시험기관/시험책임자, 의뢰자)
12. 계획서에 포함된 실험실적 검사를 포함한 관련 검사에 대한 다음 사항:
해당 실험실 등이 필요한 검사를 수행하기에 적합하고 결과의 신뢰성을 확보하기 위함
(보관책임자: 시험기관/시험책임자(필요한 경우), 의뢰자)
- 증명서 또는 인증서
- 내, 외부 정도관리 평가 결과
- 필요한 경우 기타 타당성 확인 결과
13. 임상시험용 의약품의 용기 및 포장에 첨부되는 표시기재사항의 견본, IP에 부착되는 실제 IP Label Sample:
표시기재사항의 관련규정 준수 여부 및 시험대상자에게 제공되는 임상시험용 의약품의 사용에 관한 정보가 적절함을 문서화하기 위함 (보관책임자: 의뢰자)
14. 임상시험용 의약품 및 기타 공급품의 취급에 관한 지침 (계획서 또는 임상시험자자료집에 포함되지 않은 경우에 한함), IP Handling Instruction (제품 수령, 보관, 조제, 불출, 반납 등의 절차 기술):
임상시험용 의약품 및 기타 공급품의 보관, 포장, 조제, 지급 및 반납 등에 필요한 지침을 문서화하기 위함 (보관책임자: 시험기관/시험책임자, 의뢰자)
15. 임상시험용 의약품 및 기타 공급품의 배달/운송에 관한 기록, IP Shipping Record, 운송장, 운송온도기록지 등:
임상시험용 의약품 및 기타 공급품의 배달/운송 일자, 제조번호, 운송 방법 등을 문서화하여 이들 기록에 대한 추적이 가능하도록 하기 위함 (보관책임자: 시험기관/시험책임자, 의뢰자)
16. 배달/운송된, 임상시험용 의약품의 품질관리증명서, 구매한 대조약의 제조번호가 포함된 Package:
임상시험용 의약품의 성상, 순도 및 함량을 문서화하기 위함 (보관책임자: 의뢰자)
17. 눈가림 임상시험의 경우 눈가림 해제에 관한 절차:
응급상황의 경우 다른 시험대상자의 치료에 대하여 눈가림을 유지하면서 해당 시험대상자에게 투여된 시험약 또는 대조약의 종류를 확인하는 절차를 문서화하기 위함
(보관책임자: 시험기관/시험책임자, 의뢰자(경우에 따라서 제 3자가 보관))
18. 무작위배정 코드 명단 (Randomization Code List):
시험대상자의 무작위배정 방법을 문서화하기 위함
(보관책임자: 의뢰자(경우에 따라서 제 3자가 보관))
19. 임상시험 실시 전 모니터링 보고서 (Pre-study Site Visit Report):
시험기관이 해당 임상시험을 실시하는 데 적합함을 문서화하기 위함 (20. 임상시험 개시 모니터링 보고서와 통합가능) (보관책임자: 의뢰자)
20. 임상시험 개시 모니터링 보고서 (Site Initiation Visit Report):
시험책임자와 시험담당자와 함께 임상시험에 관한 제반 절차를 검토하였음을 문서화하기 위함
(19. 임상시험 실시전 모니터링 보고서와 통합 가능)
(보관책임자: 시험기관/시험책임자, 의뢰자)
IB (Investigator's Brochure)
- KGCP 2호 고목:
임상시험자 자료집이란 임상시험용 의약품과 관련된 임상 정보 및 비임상정보를 정리하여 시험자에게 제공하는 자료집
- KGCP 8호 파목 1):
의뢰자는 임상시험을 계획할 때 비임상시험 또는 기존의 임상시험의 결과자료로부터 해당 임상시험의 안전성과 유효성을 증명할 수 있는 정보를 제공해야 한다.
- KGCP 7호 가목 2):
시험자는 임상시험 계획서, 임상시험자 자료집, 그 밖에 의뢰자가 제공한 의약품 관련 정보에 적힌 임상시험용 의약품의 적절한 용범을 자세히 알아야 한다.
- Current IB를 연구자가 확인했는지 문서화하기 위해서 IB Signature Page, IB Receipt 또는
IB Acknowledgement Form등 (의뢰사 별로 다름)을 통해 연구자 확인 서명
- IB Update 시에는 ICF Update 및 재동의가 필요한지 관련 내용을 확인
임상시험계획서 (Protocol)
- KGCP 2호 라목:
임상시험 계획서(Protocol)란 해당 임상시험의 배경이나 근거를 제공하기 위하여 임상시험의 목적, 연구방법론, 통계적 고려사항, 관련 조직 등을 기술한 문서
- KGCP 2호 마목:
임상시험 변경계획서(Protocol Amendment)란 임상시험 계획서의 내용을 변경하거나 임상시험 계획서의 불분명한 부분을 명확하게 다시 기술한 문서를 말한다.
임상시험계획서에 포함되어야 하는 사항
(의약품 등의 안전에 관한 규칙 제 24조 임상시험계획의 승인 등)
1. 시험의 제목, 단계, 계획서 식별번호 및 제개정이력 등
2. 시험계획서 요약
3. 서론(배경, 이론적 근거, 유익성 및 위험성 평가 및 용량 설정 근거 등)
4. 시험의 목적
5. 시험모집단(대상자수, 선정기준, 제외기준 및 중도탈락기준 등)
6. 시험 설계 내용(시험기간, 시험군 및 대조군, 배정, 눈가림 및 흐름도 등)
7. 시험종료 및 조기중단 기준
8. 임상시험용의약품의 정보 및 관리(표시 및 포장, 투여경로, 투여방법, 보관조건, 수불관리, 회수 및 폐기 등)
9. 시험의 방법 및 투약계획 등(투여 및 치료일정, 병용약물, 투여금지 약물 및 치료순응도 등)
10. 시험 절차 및 평가(방문일정, 시험일정표, 유효성 및 안전성 평가변수와 평가 및 이상반응 보고 등)
11. 자료분석 및 통계학적 고려사항(분석군, 통계분석방법, 판정기준, 분석시기 및 대상자수 설정근거 등)
12. 자료관리(기록, 수집, 접근, 보호 및 보관 등)
13. 윤리적 고려사항 및 행정적 절차(임상시험관리기준 및 동의절차 등 규정, 윤리준수, 대상자 안전보호 대책, 결과발표, 환자기록 비밀유지, 품질관리 및 신뢰성 보증 등)
14. 임상시험을 하려는 자(이하 임상시험 의뢰자라 한다)의 정보, 시험책임자 성명 및 직책
15. 두 제제에 대한 동등성을 확인하기 위하여 실시하는 비교용출 시험방법(임상시험 중 생물학적 동등성시험을 실시하는 경우만 해당한다). 다만, 생물학적 동등성시험에 사용할 대조약과의 비교용출 시험 결과가 대조약과 동등한 것으로 판정된 품목으로서 비교용출 시험 실시 후 해당 품목의 원료약품 및 그 분량, 제조방법 및 제조원의 변경이 없는 품목은 비교용출 시험방법을 적지 아니할 수 있다.
16. 그 밖에 임상시험을 안전하게 과학적으로 실시하기 위하여 필요한 사항
Protocol Signature Page / Signed Agreement on Protocol
- 연구자가 Protocol Signature Page에 서명하였는지 확인
- Protocol 및 Protocol Amendment의 Training이 완료되고 Documented되었는지 확인
- Protocol Amendment시에는 ICF Update 및 재동의가 필요한지 관련 내용을 확인
동의서 (Informed Consent Form)
ICF 동의서에 포함되어야 하는 사항
- 임상시험이 연구를 목적으로 수행된다는 사실
- 임상시험의 목적
- 임상시험용 의약품에 관한 정보 및 시험군 또는 대조군에 무작위배정 될 확률
- 침습적 시술을 포함하여 임상시험에서 대상자가 받게 될 각종 검사나 절차
- 대상자가 준수하여야 할 사항
- 검증되지 않는 임상시험이라는 사실
- 대상자에게 미칠 것으로 예상되는 위험이 불편
- 임상시험을 통하여 대상자에게 기대되는 이익이 있거나 대상자에게 기대되는 이익을 없을 경우에는 그 사실
- 대상자가 선택할 수 있는 다른 치료방법이나 종류 및 그 치료방법의 잠재적 위험과 이익
- 임상시험과 관련한 손상이 발생하였을 경우 대상자에게 주어질 보상이나 치료방법
- 금전적 보상이 있는 경우 예상금액 및 이 금액이 참여정도나 기간에 따라 조정될 것이라고 하는 것
- 임상시험에 참여함으로써 대상자에게 예상되는 비용
- 자발적 참여야 하며, 임상시험 참여를 거부하거나 연구 도중 언제라도 참여를 포기할 수 있다는 사실
- 모니터요원, Auditor 나 Inspector 등에게 대상자 신상에 관한 비밀이 보호되는 범위에서 의무기록을 열람할 수 있다는 사실
- 대상자의 신상에 대한 비밀보장, 결과가 출판될 경우 대상자의 신상은 비밀로 보호될 것이라는 사실
- 대상자의 임상시험 계속 참여 여부에 영향을 줄 수 있는 새로운 정보를 취득하면 제때에 대상자 또는 대리인에게 알릴 것이라는 사실
- 임상시험과 대상자의 권익에 관하여 추가적인 정보가 필요한 경우 또는 임상시험과 관련된 손상이 발생한 경우에 연락해야 하는 사람
- 임상시험 도중 대상자의 임상시험 참여가 중지되는 경우 및 그 사유
- 대상자의 임상시험 예상참여기간
- 임상시험에 참여하는 대략의 대상자 수
CRF (Case Report Form)
- KGCP 2호 바목:
증례기록서란 각각의 시험대상자별로 임상시험 계획서에서 요구한 정보를 기록하여 임상시험의뢰자에게 전달할 목적으로 인쇄하거나 전자문서화한 문서
- KGCP 8호 바목 자료의 처리:
1) 임상시험자료를 전자적으로 처리하거나 원거리전산시스템을 이용하려는 의뢰자는 다음 사항을 준수하여야 한다.
가) 임상시험 자료를 전자적으로 처리하기 위한 시스템 및 원거리 전산시스템의 완전성, 정확성, 신뢰성 및 일관성이 의뢰자가 설정한 요구사항에 맞는지 확인하고, 해당 확인 사항을 기록하여야 한다.
나) 임상시험자료를 전자적으로 처리하기 위한 시스템 및 원거리전산시스템의 사용방법 등을 의뢰자 표준작업지침서에 정하여야 한다.
다) 임상시험 자료를 전자적으로 처리하기 위한 시스템 및 원거리전산시스템의 자료 수정 방식은 자료의 수정 과정을 기록하고 기존에 입력한 자료는 삭제하지 않도록 설계되어야 하며, 의뢰자는 이를 확인하여야 한다.
라) 인가받지 않은 사람이 자료에 접근할 수 없도록 하는 보안체계를 마련하여야 한다.
마) 자료 수정이 인가된 사람의 명단을 갖추어야 한다.
바) 자료의 복사본을 갖추어 두어야 한다.
사) 해당 임상시험과 관련하여 눈가림이 필요한 경우 자료입력 및 처리 과정에서 눈가림 상태를 유지하여야 한다.
아) 전자기록 및 전자서명의 적절한 관리 등을 위하여 식약처장이 정하는 사항을 준수할 것
2) 자료처리 과정에서 자료의 형태를 변경하는 경우에는 원래 자료와 변형한 자료를 항상 비교할 수 있도록 하여야 한다.
3) 의뢰자는 각 대상자에 대한 자료를 확인할 수 있도록 대상자 식별코드를 사용해야 한다.