[CRA] 임상시험 모니터 요원 신규/초급 - 점검 및 실태조사 ②
On-site Audit
When
- Any Time
- Audit 시기는 이익이 극대화될 수 있는 시기가 가장 바람직함
Duration
- 한 시험기관 당 1~3일
- Clinical Development Site Audit
- Investigator Site Audit (On-site Audit)
Who
- 보통 1~2명의 Auditors (Lead Auditor + n)
- 때론 Technical Expert가 참여하지만 Auditor는 아님
- Lead Auditor Audit 준비, 미팅 및 인터뷰, 보고서 작성을 Lead
- 통상적으로 Monitor가 동행
- 점검팀 구성 시, Therapeutic Area 고려
Sample Size:
시험에 영향을 미치는 systematic issues를 확인할 수 있는 충분한 수
- 전체 시험기관의 20%
- 시험기관 수를 고정(3개 또는 5개 등)
시험에 대한 정확한 최신 정보를 수집
시험기관별 진행상황을 체크
- 대상자 등록률 및 탈락률
- (중대한) 이상반응 발현률:
SUSAR, SAE
- 연구중지 및 탈락례
- 임상시험 계획서 위반/미준수
- 연구진의 임상시험 경험
- CRA의 임상시험 경험
- 기타 모니터링 중 보고된 문제점
- 지리적 위치
- 임상팀의 요청
점검 날짜 확정
Audit Plan 작성
→ 점검 목적, Criteria 및 Reference Documents, 점검 범위, 점검 수행 날짜 및 시설
→ 점검팀의 Role & Responsibility, 주요 점검 항목 등
→ Confirmation Letter 발송
→ 준비가능한 적절한 시간을 두고 (예: 최소 2주전 발송)
→ 날짜, 시간, 목적, 방문자, 요구되는 문서, 필요한 시설 등
→ Audit Agenda 작성: In-house/On-site (Flexibility가 필요)
→ 문서 요청, 검토 및 체크리스트 준비
- 계획서/개정본
- 동의서
- IB
- IP 배송/반납 정보
- Safety Log
- CRF Completion Guideline
- MVR (Monitoring Plan 포함)
- Key Efficacy Parameters 확인
- 잠재된 Safety Issues 확인
- 시험디자인에 대한 이해
- 각종 문서의 주요 정보, 특이 사항 확인 (변경 날짜 등)
Opening Meeting
- 상호 인사 및 소개
- 점검에 대한 GCP/관련 규정, 점검 목적/범위 설명
- 인터뷰 대상 확인
- 점검 일정 확인/필요 시 재조정
Auditing:
Review, Interview, Tour
- Review: ISF, ICF, Pharmacy File, Source Documents vs CRF 등
- Interview: 실제 담당자와
- Tour: 약국, 검체 채취실, 보관실 등
- 시험책임자의 적절한 관여 및 관리감독(Delegation Log)
- 어떠한 시험관련 절차 수행 전에 동의를 받았는지
- 담당자들이 교육을 받았고 그 증거 문서가 있는지
- 미준수 건이 적절하게 F/U 되었는지
- CRF는 각 대상자별로 유용하며 점검 시까지 완료되었는지
Closing Meeting
- 감사의 말씀전달, Best Practice를 전달
- 관찰된 문제점에 대해 중요도가 높은 것부터 말함
- 점검 이후 일정에 대해 설명
점검보고서 작성
- 회사에서 정한 기한 내에
- Categorization: IB / Protocol / IP 등
- Grading: Critical / Major / Minor
점검보고서 검토 및 승인
- Review: QA 상호 검토
- Approval: QA Management
점검보고서 배포
- 최소한의 인원에게만 배포. TMF에는 보관하지 않음.
점검확인서 발행
- CAPA 수령 및 확인 후 발행
Follow-Up
- Audit Finding의 Data Base
- QA System Improvement
Audit Report
Findings
- Description:
미준수 사항에 대하여 기술
- Category
- Grade
결론
- No Standard GCP Compliance Statement
- Auditor 및 점검보고서 수령자 모두 Confidentiality 유지
- 점검보고서 수령자를 통한 2차 배포가 이루어지지 않도록 주의
Audit Finding
→ 나열:
여러 건의 Observation 확인
→ Categorization/Grouping:
하나의 Finding으로 정리
→ Impact 고려:
보다 더 중요한 항목으로 분류
→ 발생원인 고려:
사건의 발생 원인을 파악하여 분류
어떻게 입증하고 구체화할 것인가?
- 사실에 입각하여 기술 (주관적 해석 배제)
- 객관적 근거 제시: 검토한 문서 or 인터뷰
- 정량화
- 육하원칙에 따라 명확화
- 간결한 문장
- References
|
Categorization Example
|
|
|
11. Monitoring
|
|
2. Protocol compliance
|
12. Data management
|
|
3. Safety (AE, SAE etc)
|
13. On-site document (ISF)
|
|
4. Medical records including source documents
|
14. In-house document (TMF)
|
|
5. Discrepancy between source and CRF
|
15. Laboratory / Sample management
|
|
6. IRB
|
16. Screening / Enrollment
|
|
7. Regulatory authority
|
17. Subject reward
|
|
8. IP management
|
18. Equipment / Facility
|
|
9. Delegation of authority
|
19. Validation / Sample analysis
|
|
10. Study personnel and agreement
|
20. Others
|
Finding Grading
Critical
- 시험대상자의 안전, 권리, 복지나 임상시험 결과의 품질, 완결성에 부정적인 영향을 미친 상태,
수행 또는 절차
- 전혀 수용할 수 없음
- Data가 인정되지 않거나 관련 규정에 따른 처분 등 조치
- Major Findings가 패턴을 갖거나, 임상시험 자료의 심각한 품질 저하, 중요한 근거문서의 부재.
자료 조작 또는 의도적으로 왜곡된 해석 등
- 발견 시, 빨리 상위 Management Group에게 보고되어야 함
Major
- 시험대상자의 권리, 안전, 복지나 임상시험 data의 품질, 완결성에 부정적인 영향을 끼칠
가능성이 있는 상태, 수행 또는 절차
- 중대하며, GCP 원칙의 직접적인 위반
- Data가 인정되지 않거나 관련 규정에 따른 처분 등 조치될 수 있음
- Findings가 패턴을 갖거나 많은 수의 Minor Findings
Minor
- 시험대상자의 권리, 안전, 복지나 임상시험 Data의 품질, 완결성에 부정적인 영향을 미치지 않았으리라
생각되는 상태, 수행 또는 절차
- 상태, 수행 또는 절차의 개선이 필요
- 다수의 Minor Findings는 품질의 저하를 의미하고 모이면, 그 결론이 Major Finding과 같을 수 있음
Recommendation
- 향후 임상시험의 품질을 높이고 미준수 가능성을 줄이기 위해 필요한 제안
※ 동일한 Observation의 경우에도 고의여부, 반복적 발생 여부, 관련 규정의 업데이트 등의
사유에 따라 분류가 달라질 수 있음.
Corrective Action & Preventive Action (CAPA)
CAPA 절차
- RCA (Root Cause Analysis)
- RCA에 기반한 CAPA 수립, CAPA 완료시점, 담당자 설정
- Effective Verification
- CAPA Management & Tracking
- CAPA Closure
Root Cause Analysis
- 품질 시스템의 의도하지 않은 상태가 발생한 근본적인 원인을 확인하기 위하여 필요
- 5 Whys Technique
CAPA 작성:
SMART에 따라
- Specific
- Measurable
- Achievable
- Realistic
- Time-driven
- Unambiguous:
뜻이 모호하지 않게
해야 할 일
- 점검보고서에 나열된 미비 사항을 모두 다루어야 함
- Corrective Action과 Preventive Action 2가지 모두를 고려
- Preventive Action은 항상 필요한 반면, Corrective Action이 항상 적절하거나
필요하지는 않을 수도 있음
- Finding이 광범위한 영향을 가진 것인지 아닌지 판단하여, CAPA가 적절할지 고려
- 명확하고 간결하게 작성
- 합의된 시간 안에 제출
- 객관적으로 평가될 수 있도록 측정 가능한 CAPA 제시
- 제안된 CAPA를 시행할 수 있도록 합리적인 Timeline 제시
- 보고된 문제를 바로 잡아야 할 책임이 있는 다른 Function과 협력
하지 말아야 할 일
- 직접적으로 그 문제를 다루는 데 필요하지 않다면 왜, 어떻게 그 문제가 발생했는지 설명하지 않음
- 정보를 반복하지 않음
- CAPA에 질문을 포함하지 않음
- 보고된 문제를 바로잡아야 할 책임이 있는 다른 Function에 의해 합의되지 않았다면,
그 CAPA를 제안하지 않음
실태조사
정의
- 식약처장이 관련 규정에 따라 임상시험이 실시되었는지를 확인할 목적으로 시험기관,
의뢰자 또는 임상시험수탁기관 등의 모든 시설/문서/기록 등을 현장에서 공식적으로 조사하는 행위
- 비대면 실태조사 (2021.11월 임상시험 비대면 실태조사 가이드라인, 식약처)
정기실태조사
- 2013~2015년 차등평가 결과에 따라 2016년부터 차등관리제 지속 운영
수시실태조사
- 품목허가 관련 점검(Protocol Based):
허가 목적 임상시험 결과의 신뢰성 조사 목적 (임상시험 책임자 및 의뢰자 철저히 병행 조사)
- 민원 진정 등 관련 점검(For Cause):
고발, 제보, 사고 등에 대한 점검으로 문제제기 사항에 대한 중점 확인 목적
- 임상시험용 의약품, 의료기기 안전성 문제 발생 시
실태조사 대상선정 및 절차
대상선정 및 절차-정기 실태조사
- 품목허가 임상시험 실태조사 기관 선정
- 해당 임상시험실시기관에서 진행중인 임상시험 확인
- 임상평가 자료 요청 및 검토
- 임상시험 실태조사 사전자료 제출 요청 및 실시알림
- 규정위반 시 행정처분, 시정조치사항 있는 경우 자료제출 필요
대상선정 및 절차-품목허가 임상시험 실태조사
- 품목허가 신청
- 평가자료 요청 및 검토
- 사전자료 제출 요청 및 검토 (미대상일 경우 실태조사 미대상 알림)
- 실태조사 실시 알림
- 실태조사 결과 알림 (위반: 행정처분 시정: CAPA 제출/검토)
대상품목
- 국내 개발 신약, 생물의약품, 소아대상 임상시험
- 조건부 허가품목 조건부 이행 임상시험 포함
- 신청한 품목의 핵심 임상시험의 평가 결과 조사 필요한 품목
조사대상
- 의뢰자 (CRO), 임상시험실시기관 (1~3개 기관)
- 등록대상자수, 중도탈락 및 SAE 발생비율 편차가 큰 기관, 행정처분이력 있는 기관,
PI 임상시험 수행 경험 등 고려
- 21년 기준으로 의뢰자 2회, 실시기관 3회 이상 현장실태조사 정기 및 품목 받은 기관은 생략 가능
품목허가 임상시험 실태조사-준비 및 수행절차
- 점검준비
- 점검실시알림
- 점검수행
- 점검결과조치
실태조사 범위
- 실시기관
- IRB
- 시험자
- 의뢰자
- Inspection Result – Ethics & Data Quality
실태조사 참석대상
- 현장조사
- 관련문서 검토
- 업무 담당자 질의 응답
- 임상시험실시기관, 임상시험의뢰자
On-site Inspection 진행 순서
- 실사자:
사전회의 → 실사 목적. 일정 등 설명 → 주요시설 Tour 및 확인 사전준비문서 검토 점검항목 확인 면담 및 질의
– 실태조사 종결회의 지적사항 확인 (확인서)
- 의뢰자/시험자:
시험관련자 배석 → 일정 및 참여자 재확인 → 주요시설 동행 문서 준비 면담 및 답변 →
실태조사 종결회의 지적사항 확인 [확인서]
실태조사의 절차
- 실사장소 안내
- Opening
인사 소개 브리핑 일정 확정 등
- Tour
사전에 지정된 대응자 동행
- Review
자료제공:
실제 보관하는 장소에 비치하되, 실태조사 당일 관련 자료 요청 시 즉시 제출 가능하도록 조치
질문답변사항 기록 (서기)
- Closing
실사자의 지적사항에 이의가 있는 경우에는 근거자료와 함께 제시하여
지적사항으로 기록되지 않도록 함
실사자가 무리한 요구를 할 때에는 근거 규정을 물어 확인하며,
지적사항에 대하여 이해가 안 되는 부분은 실사자가 떠나기 전에 반드시 확인할 것
실태조사 시 유의사항
- 모든 수검자 당일 대기
- 공손하고 성실한 자세로 대응
- 자발적으로 또는 추측하여 답변하지 않는다.
- 담당 분야에 대해서만 답변한다.
- 확실하지 않은 경우는 확인하고 나중에 답변하겠다고 양해를 구한다.
- 물어보지 않은 것은 대답하지 않는다.
- 비슷한 질문에 대하여 일관성 있는 답변을 하여야 한다.
- 실사자와 언쟁을 하지 않는다.
- 질문에 대한 자료가 준비되어 있지 않은 경우, 현재 상황 및 이후의 개선 계획을 설명한다.
- 실태조사 장소를 정리 정돈된 상태로 유지한다.
- 쓰레기통, 서랍 속의 내용물에 주의한다.
- 실사자 앞에서 입퇴실 규정을 준수한다.
|
지적사항 구분
(Grading)
|
기준
|
후속 조치
|
|
위반사항
(Critical findings)
|
|
|
|
시정
(Major findings)
|
|
|
|
주의
(Minor findings)
|
|
|
|
권고
(recommendations)
|
|
|
실태조사 후속 조치 절차
- 점검 완료 후, 결과보고서 작성
- 후속조치가 필요한 공문 발생
- 해당 시험 책임자 또는 의뢰자 등은 후속조치 결과 또는 재발 방지계획 제출
- 점검자는 제출된 후속조치 결과 또는 재발방지 계획 검토