[CRA] 임상시험 기초통계 이론

임상시험

[CRA] 임상시험 기초통계 이론 - 연구 설계

포테이토준 2023. 8. 21. 09:25

임상시험에서의 연구설계: 평행설계

Un-stratified Design

일반적인 RCT (Randomized Controlled Trial)

→ 가장 일반적인 임상시험 설계로 피험자가 2개 이상의 군 중 한 군에 무작위 배정되어

각기 다른 치료를 받는 것

- 치료: 단일용량 혹은 다용량의 시험약과 대조치료

- 대조치료: 위약 혹은 치료효과가 있는 비교약물이 포함

→ 다른 임상시험 설계보다 간단

→ 분석과 해석을 까다롭게 하는 추가적인 요소

(공변량, 반복 측정, 요인간의 상호 작용, 계획서 위반, 중도 탈락 등)가 있을 수 있음

교차설계

- 2가지 이상의 치료에 순차적으로 무작위 배정되어 치료간 비교 시 대상자 자신의 대조군 역할 –

연구대상자수를 줄일 수 있음

- 2x2 교차설계

- 결과의 타당성을 감소시키는 문제

- 잔류효과: 치료와 치료기간간의 상호작용과 통계적으로 구분될 수 없음

- 중도 탈락 등과 같은 연구대상수의 감소로 인하여 분석과 해석이 어려워짐

요인설계

- 치료의 다양한 조합을 이용하여 둘 이상의 치료를 동시에 평가

- 가장 단순한 예는 2x2 요인설계

→ A와 B 두 치료방법의 4가지 가능한 조합

(A 단독투여군, B 단독투여군, A와B 동시투여군, A도 B도 없음) 중 하나에 피험자를 무작위 배정

- A와 B의 상호작용을 검정하는데 많이 사용

임상시험에서의 통계

모집단

- 임상시험계획 설계는 의약품/의료기기의 성능이 명확하고 객관적으로 측정될 수 있도록 명확한 용어를

이용하여 기술하여야 함

- 시험의 대상이 되는 집단 전체

- 포함/불포함 기준을 명확히 제시

- 결정된 연구 모집단은 미래의 의료기기 사용자 집단과 비슷하여야 함

- 일반화가 가능하여야 함

대조군

- 시험 의약품/의료기기의 유효성 및 안전성은 대조군과의 비교를 통하여 입증됨

- 윤리적인 문제 등으로 대조군 설정이 어려운 경우를 제외하고 임상시험에서 대조군의 설정은 타당하며

일반적임

- 동시대조군

처리대조

무처리

위약, Sham 기기

- 수동적인 동시 대조군

대조군의 시험이 같은 임상시험 연구책임자에 의해서 행해지지 않은 대조군

- 자기 대조군(교차대조군)

임상시험에서의 사용 변수

일차평가변수

- 임상시험의 가장 중요한 목적을 정확히 나타내 줄 수 있는 변수 (주로 효과와 관련된 변수)

- 일반적으로 하나의 변수로 선정하나 복합변수를 사용할 수도 있음

- 일차평가변수를 기반으로 시험의 성공/실패를 가리며 표본수를 산출

이차평가변수

- 일차 목적 외의 추가적으로 확인하고 싶은 효과 측정을 위한 변수

- 여러 개의 변수를 지정할 수 있음

안전성평가변수

→ 공변량

- 임상시험 결과 측정변수에 영향을 미칠 수 있는 연구대상자들의 특징을 설명하는 변수

- 무작위 배정이 되지 않는 경우나 결측이 있는 경우 공변수를 이용하여 보정할 수 있음

결과변수/일차변수

→ 결과변수

- 연구를 위해 수집된 자료가 통계분석에 적용될 수 있도록 구체적으로 정의

- 사망/생존, 질병의 발생, 임상 소견, 증상의 호전, 검사실 소견 등

- 객관적 평가 변수 인가? 주관적 평가 변수 인가?

- 어떤 시점에 측정하는가?

- 임상적으로 의미 있는 변수

→ 일차변수

- 목표치, 일차 평가 변수 – 대부분 확증시험에 제시되는 유효성 평가 변수

- 연구 대상자수 추정의 근거

- 선정된 이론적 근거를 임상시험계획서에 제시

→ 이차변수

- 주 목적과 관련된 보조적인 측정치

- 이차적 목적과 관련된 효과의 측정치

편향

→ 연구결과와 실제현상 사이에 구조적인 차이가 존재하면 편향이 발생되었다고 함

- 조사자 편향

- 선택편향 또는 할당편향

교란편향

- 평가편향

- 정보편향

- 출판편향

- 기억편향

- 건강인 진입효과

비뚤림의 억제

비뚤림

→ 치료효과를 추정하기 위한 임상시험의 계획, 수행 및 결과해석 과정에서 치료효과의 추정치를

참 값과 벗어나게 만드는 요소들의 계통적 경향성

→ 임상시험에서 비뚤림을 피하기 위한 가장 중요한 설계 방식

- 눈가림

- 무작위배정이며

- 시판 신청을 위한 비교 임상시험의 일반적 특성

눈가림

- 임상시험을 시행하거나 자료를 분석할 때 대상자가 어느 치료군에 배정되었는지 알게 됨으로써,

치료군에 대한 정보가 피험자의 선정이나, 배정, 피험자의 시험에 대한 태도, 주평가 변수의 평가 등에

영향을 미쳐 발생하는 모든 비뚤림의 발생을 최소화하기 위해 실시

- 비뚤림의 가능성이 소실될 때까지 유지–처리와 관련된 부작용의 주의 깊은 관찰요망

→ 단일 눈가림:

대상자가 어떤 치료군에 배정되었는지를 모르게 하는 것으로 이중 눈가림의 적용이 불가능한 경우에 고려

→ 이중 눈가림:

대상자, 연구자 중 어느 누구도 피험자가 어떤 치료군에 배정되었는지를 모르게 하는 것

→ 삼중 눈가림:

대상자, 연구자, 분석자 중 어느 누구도 피험자가 어떤 치료군에 배정되었는지 모르게 하는 것

무작위배정

- 대상자의 특성이 할당될 GROUP에 영향을 미치지 않게 각각의 GROUP으로 대상자를 나누는 기법

- 필요성

→ 비뚤림없이 치료 군 간의 차이를 평가하기 위함

→ 치료의 비교에서 발생하는 비뚤림을 줄이기 위함

→ 확률에 근거한 표준적인 통계적 검정을 타당하게 함

- 무작위 배정 방법

→ 단순 무작위 배정

→ 블록 무작위 배정

→ 층화 무작위 배정

- 눈가림과 함께 무작위배정을 사용하면, 치료군 배정을 예측함으로써 발생할 수 있는 대상자 선정 및

배정에 관한 비뚤림을 제거 가능

무작위배정

- 치료군-환자군 배정에 연구자의 개입이 없어야 함

- 무작위 배정 이유

1) 윤리적 측면에서 타당함

- 혜택/유해(예상치 못한)를 확률적으로 동등하게 결정

2) 과학적으로 치료군과 비교균의 비교성을 극대화

- 질병 예후에 영향을 미칠 수 있는 측정 불가능한 특성을 고르게 분포시킴

3) 통계적 분석의 전제 조건 충족

- 방법

1) 단순무작위배정법

- 주사위, 난수표 이용

- But 대상자수가 크지 않은 경우 치우침 현상 발생할 수 있음

2) 블록 무작위배정법

- 모집시간을 고려하여 치료군과 대조군의 균형을 맞춤 (묶음 단위)

3) 계층화 무작위배정법

- Key Confounders를 이용하여 계층화 후 무작위할당

임상시험 통계 지침

- ICH E9 Statical Principles for Clinical Trials을 근거로 임상시험에 적용되는 통계 방법상의 원칙들을

통일하기 위해 전반적인 임상 개발에서 임상시험의 설계, 시행, 분석, 평가 방향을 제시

- 임상시험의 계획, 시행 및 통계분석에 관한 주요 부문의 모든 세부사항은 임상시험계획서의

통계분석계획에 명확하고 구체적으로 기술

일차결과변수, 이차결과변수에 대한 분석방법

→ 분석 대상군

분석상의 문제점 해결방안

- 임상시험 계획서에 통계분석계획에 기술된 대로 분석하는 것이 원칙

- 눈가림 해제 이전에 SAP 검토완료:

문서화되어 있어야 함

- 임상시험 계획서에 기술된 통계분석계획으로 얻어진 결과만이 해당 임상시험에 대한 결과로

인정 받을 수 있음

가설검정의 비교 유형

→ 우위성 평가시험

- 새로운 치료약이 기존의 치료약 또는 위약에 비해 더 우월하다는 것을 보이기 위한 경우

- 이미 유효성 적인 측면에서 기존의 치료약이 존재하는 경우 위약을 대조군으로 사용하는 것은

비윤리적일 수 있으므로 기존의 치료약을 사용하여 비교

- 전통적인 통계적 검정방법

동등성 혹은 비열등성 평가시험

- 우위성을 보이려는 목적 없이 시험약을 표준 치료와 비교하는 경우 목적에 따라 2가지 범주로 구분

→ 동등성 평가시험:

시험약의 유효성이 대조약의 유효성과 동등하다는 것을 보이기 위한 시험

→ 비열등성 평가시험:

시험약의 유효성이 대조약의 유효성보다 나쁘지 않다는 것을 보여주기 위한 시험

- 동등성 혹은 비열등성을 입증하기 위한 임상시험계획서에는 그 의도를 분명히 언급

→ 동등성의 경계를 연구계획서에 상술

→ 이경계는 임상적으로 허용 가능한 가장 큰 차이이면서 치료약 대조 우위성 평가 시험에서 관찰된

차이보다 작아야 함

비교 유형에 따른 분석

- 이러한 검정, 특히 비열등성 검정은 신뢰구간을 이용하여 의사결정을 함

동등성/비열등성 한계

- 미리 정해진 임상적으로 무시할 수 있다고 판단되는 정도의 차이

- 비열등성은 활성대조군과 처리군의 효과차이에 대한 신뢰구간이 비열등성 한계 범위 안에 포함되어

있는지에 대한 평가를 통해 검정 실시

- 비열등성은 신뢰구간의 단축을 확인하여 평가함 – 단축을 사용하므로 5% 대신 2.5%를 유의수준으로

사용함, 즉, 97.5% 단측 신뢰구간을 이용함

- 비열등성 한계에 대한 결정이 연구설계 단계에서 정해야 함

- 한계점은 통계적인 측면뿐만 아니라 임상적인 측면에서 동등성 및 비열등성 검정의 성패를 결정짓는

중요한 요인이 됨

- 동등성/비열등성 한계를 결정하는 Golden Rule은 없음

- 한계점을 정하는 일반적인 규칙은 정립된 것이 없지만 위약군과 활성대조군의 효과 차이의 절반보다

작아야 한다는 일반적인 규칙이 존재함 – 위약의 효과가 작은 유효성 변수를 고려할 경우 치료효과와

위약효과 간의 차이가 크게 벌어져 있기 때문에 이 원칙을 그대로 적용하기에는 무리가 있음

임상시험에서 완벽한 자료가 얻어지지 않는 네 가지 이유

1. 각 치료 그룹에 무작위 배정된 모든 피험자들은 선정기준과 제외 기준을 모두 만족

2. 모든 피험자들은 최초에 무작위배정된 그룹에서 임상시험이 종료될 때까지 치료법 이행

3. 모든 피험자들은 임상시험이 종료될 때까지 임상시험계획서를 잘 준수

4. 모든 피험자들에게서 임상시험이 종료될 때까지 한 개의 결측치도 없음