[CRA] 임상시험 기초통계 이론 - 임상시험 자료 분석 방법

Full Analysis

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- Intention-to-treat

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ITT:

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mITT(modified ITT)

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- Per Protocol (PP)

 

 

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분석군:

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Possible Solutions

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- ITT

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- mITT or FAS(Full Analysis Set)

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- PP

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- As treated

 

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ITT

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배정된 대로 분석

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- 무작위 배정된 모든 대상자를 주 분석에 포함

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- 무작위 배정된 모든 대상자에 대한 완전한 추적이 필요하기 때문에 어려움

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- 무작위 배정된 모든 피험자 분석은 배정된 대로의 분석 원칙에 가장 근접하고, 완전하게 적용할 수 있는

분석대상 집단

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- 실제 환자진료 상황에서 관찰 할 수 있는 치료 효과의 실제적인 추정치 제공

 

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Full Analysis Set:

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무작위 배정된 피험자군

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- 모든 무작위 배정된 대상자로부터 최소한의 제외사유가 정당한 연구대상자를 제거한 대상자군이 분석

대상

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- 다음의 경우 대상자를 분석에서 제외 가능

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→ 선정/제외 기준에 맞지 않는 대상자

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→ 시험약/대조약을 한번도 복용하지 않은 대상자

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→ 초기 측정값 이후 측정값이 없는 대상자

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- 계획서 순응, 중도탈락 등으로 평가자료가 없는 경우 적절한 방법을 이용하여 Imputation

 

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Last Observation Carried Forward (LOCF)

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- 경시적 자료에서 각 개체 내 결측값은 마지막으로 관측된 값으로 대체한다. 대체된 값을 관측치로 생각하고 분석을 행한다.

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- 쉽다

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- 평균과 공분산 구조가 매우 왜곡된다

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- Random Variability를 고려하지 않음

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- 현재 임상시험 자료분석에서 가장 많이 사용되는 방법 – 사용하지 않아야 할 방법이라는 Consensus가

이루어지는 중

 

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PP

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계획서 순응 대상자 군

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- 임상시험계획서를 위반하지 않고 임상시험을 종료한 대상자 만을 분석에 포함 미리 정한 최소기간

이상의 치료를 완료한 경우

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주 결과변수의 측정치가 있는 경우

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선정기준을 포함하여 임상시험계획서의 주요한 기준을 위반하지 않는 경우

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- PP군에서 제외되는 대상자에 대해서는 눈가림 상태 해제 전에 정의되고, 문서화 되어야 함

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- 계획서 준수 시 관찰 가능한 치료효과에 대한 과학적 모형을 잘 반영함

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- 무작위배정 상태가 깨지므로 비뚤림 발생 가능성 있음

 

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ITT와 PP의 비교

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- 통계적 유의성이 있는 대부분의 연구에서 만일 PP의 결과가 좀 더 유의하면 비순응 개체들이 군 간에

비슷하게 분포하고 있다.

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- 만일 PP의 결과가 ITT보다 훨씬 유의하면 시험에서 비순응의 비율이 매우 높음을 시사한다.

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- 만일 PP는 유의하지 않은데 ITT의 결과는 유의한 경우라면 그 차이는 처치간의 차이라기 보다는

다른 Confounding에 의한 차이일 가능성이 있다.

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- 만일 PP는 유의한데 ITT의 결과가 유의하지 않다면 상당한 비율의 연구참여자들이 한 방향으로 처치를

바꾸었기 때문일 가능성이 있다. (예: 위약에서 신약으로)

 

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주분석 선택

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- ITT와 PP 중 어느 한 분석을 주분석으로 삼고, 다른 한 분석을 보조분석으로 삼는 것이 일반적

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- 미리 임상시험계획서에 정해놓아야 함

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→ 우의성 – ITT

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→ 동등성/비열등성 – ITT/PP 모두 유의

 

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임상연구에서의 통계

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- 두 분석대상 피험자군의 의의

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- ITT 분석과 계획서 PP 분석을 모두 실시하는 것이 바람직

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→ 확증시험에서는 두 군을 모두 분석하도록 계획하는 것이 적절

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- 일반적으로 두 군의 주요한 결과가 달라지지 않는다는 것을 입증할 필요가 있음

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- 두 군의 분석 결과가 다른 경우 주의 깊은 고찰과 해석이 필요

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- 시험 종류에 따른 일반적인 분석 원칙

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우월성 임상시험:

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무작위 배정된 모든 피험자군에 대한 분석 (ITT 분석) 실시 – PP 분석이 일반적으로 치료효과의 차이를

작게 추정

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→ 동등성/비열등성 임상시험: 계획서 순응 피험자군에 대한 분석 (PP분석) 실시

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→ 유효성 평가에 대한 통계분석계획

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- 연구가설의 구체적인 기술

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- 일차평가변수 및 이차평가변수 별 유효성 평가기준 및 방법 제시

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- 통계분석 원칙의 기술

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- 분석 대상군의 구체적인 정의

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- 유의수준 및 결과제시와 결론 도출 방안

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- 중간분석 여부 및 구체적인 계획

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- 두 군간의 기저치 차이 평가 방법 및 통계 분석 시 보정 계획

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안전성 평가에 대한 통계분석계획

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- 안전성 평가 대상자를 구체화하고 평가 방안을 제시

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→ 한번이라도 약을 복용한 피험자는 모두 대상으로 분석하는 것이 원칙

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- 유해사례 분류 체계를 제시하고 유해사례 발현률 비교 방안을 제시

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- 활력징후 및 실험실적 검사의 변화에 대한 평가방안 제시