임상시험 데이터베이스 설계 및 관리 - CRF (증례기록서)

CRF (증례기록서)

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CRF

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"증례기록서" (Case Report Form, CRF)란 각각의 시험대상자별로 임상시험 계획서에서 요구한 정보를 기록하여 임상시험의뢰자에게 전달할 목적으로 인쇄하거나 전자문서화한 문서를 말한다.

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CRF의 목적

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• 데이터를 수집하기 위한 도구

▶ Protocol에 따르는 데이터 수집

▶ Regulatory의 요구사항에 맞는 데이터 수집

• 자료 수집 및 기입의 편리성
• 효율적인 자료 관리 (Data Management)
• 통계분석에 적절한 자료 수집
• 임상시험 의뢰자 및 규제기관 제출

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CRF의 개발

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• 누가?

▶ Data Manager 또는

▶ Data Manager를 구성원으로 포함하는 임상시험 직무 종사자들 (의뢰자, CRA, Biostatistician 등)

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• Data Manager

▶ 임상시험 자료를 전문적으로 관리 (DM, Data Management)하는 담당자

→ 자료가 기입된 CRF를 전자화(DB화)

→ 전자화된 자료가 Protocol, CRF 및 관련 규정/가이드라인 등을 준수하는지 확인

→ 자료가 정확하고 신뢰성 있어 통계분석에 이상이 없는지 확인

▶ CRF로 수집된 자료를 제일 먼저 접하는 전문가로서 CRF 개발에 필수적으로 참여

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CRF 개발 전 사전 작업

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• 확정된 Protocol 확보 (IND 승인, 식약처 승인 등)

▶ Draft Protocol로 개발을 시작한다면 Protocol의 변경가능성이 있으므로 작업 시간 및 결과가 비효율적

• Protocol에 대한 충분한 이해

▶ Training 필요 (from. Protocol 개발자)

▶ 방문일정, 유효성평가변수, 안전성평가변수를 비롯한 다양한 조사항목 및 조사방법 이해

• Kick-off meeting

▶ Protocol 개발자, 의뢰자, PM(또는 CRA), Biostatistician 등 참석하여 CRF 디자인 논의

▶ 평가변수를 비롯한 조사항목을 구체적으로 확인 필요

▶ EDC(eCRF) 적용할 CDMS 종류 확인

▶ 연구타입 (허가임상, 사용성적조사, NIS 등) 고려

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Type of CRF

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Paper CRF	eCRF
디자인된 CRF를 종이로 인쇄하여 작성하는 방식 각 인쇄용 페이지에 구성될 조사항목의 개수 및 크기가 제한적 모든 페이지에 연구번호, 시험대상자식별코드, 방문정보, 총 페이지 수, 해당 페이지번호 등이 명시된 Header information을 포함 시험자/CRC는 직접 펜으로 수기 기재, 한정된 작성 공간, 다양한 필체의 해독 문제 잠재 전자화를 위하여 종이 CRF의 물리적 이동이 불가피하며, 작성 완료 후 DM팀으로 이동 필요 DM팀에서 DB에 직접 입력하여 전자화 작업 진행 Query 해결도 종이(DCF)로 처리, 시험자/CRC는 Query에 대한 Clarification을 직접 펜으로 수기 기재, DCF의 물리적 이동 불가피 DM 완료 (DB Lock) 후, 종이 CRF/DCF는 기관으로 반송	디자인된 CRF를 CDMS (Clinical Data Management System)에서 입력하는 방식 Web page로 입력화면이 구현되며 각 페이지에 구성될 조사항목의 개수 및 크기가 유연 시험자/CRC는 인터넷과 PC만 있으면 자료 입력 가능, 입력과 동시에 자료는 전자화되어 저장 계산으로 얻어지는 값을 직접 입력 받지 않고 자동으로 도출 가능 (예, 신장과 체중을 사용한 BMI나 설문지의 각 답변 결과의 총합 등) 답변에 따라 특정 항목을 생략하거나 반드시 입력해야만 저장되도록 제어가능 Query 해결도 CDMS에서 처리 DM 완료 (DB Lock) 후, CRF는 전자화 (CD 또는 파일)되어 전달

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Consideration

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• 질문

→ 유도질문, 부정형의 질문을 사용하지 않음

→ 주관적이거나 해석을 요구하는 질문보다는 객관적인 결과나 지표를 기재 할 수 있는 질문 사용

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• 답변

→ 서술형 답변 지양

→ 범주에서 선택 (예를 들어 남/여, 경증/중등증/중증 등)하거나 객관적 결과 (예를 들어 검사일, 연령, 혈압, 검사결과, 설문지 등)로 작성할 수 있게 구성

→ 범주형 답변은 코드번호 (1, 2, 3) 뿐만 아니라 코드명 (1=경증, 2=중증도, 3=중증)도 함께 명시

→ 날짜 및 시간은 작성 방식을 함께 명시

→ 숫자형 답변은 자릿수 제한, 반올림 기준과 측정단위 명시

결과가 누락될 수 있는 경우, NA (Not Applicable), ND (Not Done), UK (Unknown) 를 답변에 포함

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• 구성

→ 불필요한 동일한 질문을 반복적으로 수집하지 않음

→ 조사항목 간 계산이 가능한 경우 계산결과는 수집하지 않음 (예를 들어, 방문별 혈압의 평균값, 각 설문 문항 답변의 총합 등)

→ 불필요한 자료 확인을 유발하는 항목 제외

→ 설문지 형태 구성 가능

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⇒ 고려사항을 만족하지 않는 CRF로 수집된 자료는 불명확하고 오류를 포함할 수 있으므로 Query 증가로 직결된다.

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• 기록형식

→ Log (일지) 기재 형식

→ 방문 기재 형식

→ 예1: 방문마다 측정하는 혈압은 Log 기재 형식과 방문 기재 형식 중 자료 기재 및 처리 과정, 통계분석의 효율성을 고려하여 선택

→ 예2: 이상반응이나 병용약물과 같이 방문마다 변화를 확인하지만 그 결과를 방문을 기준으로 구분하기 어렵다면 일지형식으로 수집하도록 디자인

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CRF completion guideline

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CRF 작성 지침

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• CRF를 작성/기입하는 기준을 정의한 문서

→ 다수의 시험자/CRC에게 일관성 있고 명확한 CRF 작성법을 안내

→ 질 높은 자료 수집을 돕기 위해 일반적인 지침과 특정 지침을 제공

→ CRA의 SDV에 도움

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• 주요 포함 사항

→ Partial Dates

→ Unknowns

→ Missed Visits

→ Unplanned visits

→ Discontinued Subjects

→ May also include navigation or technical instructions associated with an EDC system (EDC: 주석 처리 가능)

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CRF 개발시 고려사항

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→ 중복 수집되지 않음 (ex, 생년월일과 연령)

→ 'raw'한 데이터로 수집 ('연령'보다는 생년월일)

→ 계산값 배제 (평균, 총점 등)

→ CRF 페이지마다 동일질문 반복 수집

→ 명확한 조사항목 구성

→ 유도질문, 모호한 질문, 부정형의 질문

→ 응답으로 공백이 허용되는 질문은 포함하지 않음 (ex, YES이면 체크하시오→YES/NO)

→ NA (Not Applicable), ND (Not Done), UK (Unknown) 항목 포함

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→ Comment 또는 Text 값 수집은 최소화

→ 날짜, 시간: 24시간 format으로 기재 (yyyy-mm-dd, HH:MM:SS)

→ 가능하면 숫자값/코드화된 값으로 수집

→ Numeric인 경우 자릿수 한정 및 소수점자리 (반올림 기준) 명시

→ Log 형식의 경우 방문기록 형식 / 로그형식 중 적절히 선택

→ 설문지 형태 구성 가능

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→ 일관성 있는 분류항목 (YES/NO, 있음/없음 등...)

→ 데이터를 찾기 쉽게 구성

→ 사용자가 보기 편하게 구성 (머릿글 반복, 너무 복잡한 디자인, 한 페이지 수용범위 초과 등)

→ 조사항목에 대한 명확한 instruction 제시

→ 불필요한 validation을 유발하는 항목 제외

→ 분류된 항목에 명확한 label 기재

→ 측정단위 (e.g., in/cm, lb/kg, lab units, 투여용량)

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CRF version control

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CRF Version 관리

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→ CRF 개발이 완료되면 version과 적용일 (effective date)을 CRF에 포함

→ Protocol의 변경 또는 다른 이유로 CRF의 변경이 필요하다면 최초 개발 version과는 다른 version으로 관리

→ 각 version마다 변경적용일 (effective date)을 포함

→ 구체적인 변경 내용은 문서화 (CRF 변경대비표)되어 담당자들과 공유하며 version별 변경사항을 쉽게 파악 가능하도록 함

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Annotated CRF

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Annotated CRF

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→ CRF에는 조사되는 각 항목이 DB에 저장되는 위치 (테이블, 변수명), 그 형식 (문자/숫자/날짜 및 자릿수) 등을 명시한 문서

→ CRF에 명시할 내용을 주석을 달아 관리

→ 전자화된 자료를 다루는 자료 관리 및 통계분석에서 유용하게 사용되며, 그 외 전자자료를 접하는 모든 담당자에게 공유됨

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Documents for CRF

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• CRF
• Metadata
• Blank CRF
• Annotated CRF
• Version control
• Data CRF

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EDC

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• System selction

→ Vendor

→ Requirement

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• System vs DM

→ Data validation specification

→ Data review during whole trial

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• Paper vs EDC

→ Real time (quality)