Quality of Clinical Trials
- 믿을 수 있는 자료
- 대상자 보호
Quality Control
- 임상 진행 과정의 준수 여부 및 데이터의 신뢰성/완전성에 대한 Systematic Check
→ 임상시험 과정의 모든 Step에서 수행
→ Data Handling의 모든 Stage에 적용
Quality assurance
- 임상 시험 과정 및 기능에 대한 독립적인 점검
→ 시험과정에 참여하지 않는 QA 조직에서 수행
→ 의뢰자의 QC 활동의 유효성을 평가
QA vs QC
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QC
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QA
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정의
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수행자
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목적
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Quality Management System
- Quality Assurance → Quality Management
- A controlled, documented system defining processes, procedures, and responsibilities for achieving and improving quality objectives
Key quality indicators during clinical researches
- Patient Eligibility Criteria
- Informed Consent Process
- Serious Adverse Events (SAE) & Adverse Events (AE) Ascertainment and Management
- Scheduled Tests and Procedures
- Missed Visits, Tests, and Procedures
- Recording of Concomitant Medications
- Use of Prohibited Medications
- Study Drug or Device Administration
모니터링
모니터링의 정의:
임상시험 진행과정을 감독하고, 해당 임상시험이 아래 사항들을 준수하고 실시되고 기록되는지
검토 및 확인하는 활동
1. 계획서(Protocol)
2. 의뢰자와 시험기관의 표준작업지침서(SOP)
3. 임상시험관리기준(GCP)
4. 약사법과 같은 관련 규정(Regulation)
모니터링의 목적
- 대상자의 권리와 보호
- 보고된 임상시험 관련 자료가 근거문서와 대조하여 정확하고, 완전하며, 검증이 가능한지 여부 확인
- 임상시험이 승인된 계획서, GCP 등 관련규정에 따라 수행되는지의 여부 확인
모니터요원의 선정과 자격기준
- 의뢰자가 선정
- 해당 임상시험의 모니터링에 필요한 과학적, 임상적 지식을 가지고 있어야 하고
- 모니터링에 필요한 훈련을 받은 자
- 의뢰자는 모니터요원의 명단과 자격에 관한 문서를 갖추어 두어야 함
- 충분한 지식을 가지고 있어야 한다
- (임상시험용 의약품, 임상시험 계획서, 동의서 서식, 시험대상자설명서, 그 밖에 대상자에게 제공되는
서면 정보, 의뢰자 표준작업지침서, 실시기관 표준작업지침서, 이 기준 및 관계 법령)
임상시험 진행 시기별 모니터링
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실시 전
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실시 중
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완료 후
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시험책임자 선정 및 적합성 확인 (PSSV)
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모니터링
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종료모니터링 (COV)
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IRB 신청 및 승인
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대상자 등록 현황
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CRF 수거 완료
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시험기관과의 계약
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SDV 수행
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Lab 확인
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대상자 보상 확인
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변경 사항 관리
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시험자 변경 확인
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시험자 CV
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ICF 확인
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물품 반납 및 보관 확인
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Lab Certification,
Normal Range
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IP 관리 현황
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IP 반납 및 폐기
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IP 제조, 운송, 보관 확인
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Lab Sample 관리 현황
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ISF 확인 및 보관
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개시 모임 (SIV)
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안전성정보
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임상시험 종료 보고
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IRB 변경 사항 보고(연차, 중간보고 포함)
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결과보고서
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임상시험 기본 문서 관리
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Data Management Support
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실시 전 방문_Feasibility
Feasibility의 목적
- 임상시험 실시기관 및 시험자 선정을 위한 단계로, 후보 임상시험실시기관 및 시험자가 해당 임상시험
진행에 적절한 지 평가하는 것
- 임상시험의 본격적인 단계이자 성공적인 임상시험 수행에 있어 가장 중요한 단계
Feasibility Process
1. 후보 임상시험실시기관 및 시험자의 목록 작성 및 접촉
[시험기관 및 시험자 목록 작성 방법]
- 이전 경험자의 추천
- 의뢰자 내부의 영업/마케팅 부서의 추천
- 동일한 분야에서의 정부기관 제출 결과 검색
- 관심있는 분야를 다룬 논문이 게재된 의학 저널 검색
- 의사명단을 보유하고 있는 전문기관 접촉
2. 작성된 임상시험실시기관 및 시험자에게 접촉(방문, 이메일, 전화 등)하여 임상시험에 대한 관심 여부
파악 및 임상시험 수행에 적절한 지를 평가
3. 임상시험 가능성 평가 이후 시험기관 및 시험자 선정
4. 다기관 임상시험의 경우 시험책임자 중에서 임상시험조정자 선정
실시 전 방문_Pre-Study Site Visit
목적
- 시험기관 및 시험자 선정 이후 실시하는 방문으로 임상시험 진행 여부 평가 시 진행되었던 내용들을
다시 한 번 점검하는 것
- 시험자가 과학적이고 윤리적인 기준을 만족하고 제안된 임상시험을 계획서에 맞게 수행할 수 있는지
확실하게 하기 위하여 실시
- 임상시험 진행에 필요한 세부항목 점검
방문시 논의 사항
- 임상시험 대상자군 및 임상시험계획서의 내용(특히, 선정제외 기준)
- 임상시험 연구비 합의
- 연구자 미팅 일정 및 임상시험 관련 교육 일정 논의
- 대상자 모집 및 등록 계획 논의
- 임상시험 진행 관련 예상 문제점 파악 및 해결 방안 논의
- 임상시험 관련 인력 및 필요 시설 협의
- 임상시험용 의약품 정보 확인
- 임상시험 일정 논의(식약처, IRB 제출/승인, 대상자 등록기간)
개시 방문_Site Initiation Visit(SIV)
목적
- 임상시험계획서, 시험 진행 절차를 검토
- 임상시험 자료(Protocol, CRF, ICF, Diary 등) 제공
- 임상시험 물품 및 임상시험용의약품 전달
- 임상시험에 참여하는 Site Staffs 교육
- 필요한 임상시험 기본문서 전달
방문시 논의 사항
- 임상시험 대상자군 및 임상시험계획서의 내용(특히, 선정제외 기준)
- 임상시험 연구비 합의
- 연구자 미팅 일정 및 임상시험 관련 교육 일정 논의
- 대상자 모집 및 등록 계획 논의
- 임상시험 진행 관련 예상 문제점 파악 및 해결 방안 논의
- 임상시험 관련 인력 및 필요 시설 협의
- 임상시험용 의약품 정보 확인
- 임상시험 일정 논의(식약처, IRB제출/승인, 대상자 등록기간)
SIV 전 확인 사항
- 임상시험계획서에 대한 IRB 승인
- 시험기관과 의뢰자 간의 계약
SIV 시 논의 사항
- Protocol/CRF/ICF/Diary 등에 대한 모든 질문 사항 및 의문점들에 대한 논의
- 시험기관 내에서의 절차 및 이슈
- 임상시험 관련 문서 및 물품을 전달하며 보관/사용방법 등에 대한 소개
- 향후 모니터링 계획 소개
SIV 진행 후 확인 사항
- SIV 보고서 작성 및 Follow Up
- 임상시험 실시 전 확보해야 하는 기본 문서 확인
임상시험 실시 중 모니터링의 방법 및 방문 빈도의 결정
- 임상시험계획서의 복잡성
- 모니터링 계획에 명시된 모니터링 방문빈도, 시기
- 시험자, 임상시험코디네이터 등의 경험
- 대상자 등록 속도
- 모니터의 경험 및 능력
- 과제/임상시험 실시기관의 이슈
- Data Collection 등
모니터요원의 역할
- 임상시험이 적절히 실시되고 관련 사항이 문서화되는지를 확인
1. 의뢰자와 시험자 사이의 주요 의사소통자로서의 역할
2. 시험책임자의 자격 유무 및 실시기관 표준작업지침서에서 정한 자격요건을 갖춘 적절한 수의
시험담당자와 장비 및 시설을 확보하고 있는지의 확인
3. 임상시험에 사용되는 의약품에 대한 다음 각목의 사항의 확인
(1) 임상시험용 의약품의 저장 조건, 사용기한 및 유효기간을 준수하고 있는 지 여부 및 임상시험용
의약품의 수량이 임상시험을 실시하기에 충분한 지 여부
(2) 선정기준을 만족하는 대상자에게만 임상시험 계획서에서 정한 용량대로 투여하고 있는지 여부
(3) 대상자가 임상시험용 의약품의 사용, 보관, 반납에 관한 정보를 제대로 받고 있는지 여부
(4) 임상시험실시기관에서 임상시험용 의약품의 인수, 사용, 반납 등을 제대로 관리하고 그 내용을 기록하고 있는지 여부
4. 시험자가 승인된 임상시험 계획서 또는 변경계획서를 준수하고 있는지 여부
5. 임상시험에 참여하기 이전에 대상자에게 동의서가 얻어졌는지의 여부 확인
6. 시험자가 임상시험을 적절히 실시하고 이 기준에서 정한 사항을 준수하기 위하여 필요한 최신의
임상시험자자료집 및 문서, 임상시험에 사용되는 의약품을 포함한 기타 공급품을 수령하였는지의 여부
7. 시험자가 임상시험의 모든 사항을 충분히 숙지하고 있는지의 여부 확인
8. 시험자가 특정한 임상시험관련 기능을 계획서 및 의뢰자와 시험기관의 장 또는 시험책임자와 합의한
문서에 따라 수행하고 있으며, 권한이 없는 자에게 이러한 기능이 위임되지 않았다는 사실의 확인
9. 시험책임자가 선정기준에 적합한 대상자만을 임상시험에 참여시키고 있는지의 여부 확인
10. 대상자의 등록을 보고
11. 근거문서 및 기타 임상시험 관련 기록이 정확하고, 완전하며, 최신 사항이 반영되도록 유지되고
있는지의 여부 확인
12. 시험자가 요구되는 모든 보고서, 통보서, 신청서 등을 임상시험 관련자에게 적절히 제공하고 있으며,
이러한 문서들이 어떠한 임상시험과 관련되었고, 정확하며, 완전하고, 시기적절하며, 읽을 수 있고,
날짜가 기재되었는지의 여부 확인
13. 증례기록서 상의 기재 내용, 근거문서 및 기타 임상시험관련 문서의 정확성과 완전성에 대한 검토와
이들의 상호 대조로부터 서로 일치하는지의 여부 확인 및 다음 사항에 대한 확인
(1) 임상시험 계획서에서 요구한 임상시험 자료를 증례기록서에 정확하게 기록하고 있는지 여부 및
증례기록서의 내용이 근거문서와 일치하는지 여부
(2) 각 대상자별로 치료법 또는 임상시험용 의약품 용량의 변동사항을 제대로 기록하는지 여부
(3) 이상반응, 병용약물 및 병발질환을 임상시험 계획서에 따라 증례기록서에 기록하는지 여부
(4) 각 대상자별로 빠뜨린 임상시험(대상자의 미방문, 대상자에 대한 시험 및 검사의 미실시를 말한다)에
관한 사항을 증례기록서에 명확히 기록하는지 여부
(5) 대상자에 대한 투약 중지 또는 대상자의 탈락에 관한 내용 및 사유가 증례기록서에 기록되어 있는지 여부
14. 증례기록서 상의 오류, 생략 및 읽을 수 없는 부분에 대해 시험자에게 알리고, 이러한 사항들이 날짜,
필요한 경우 사유, 시험책임자 또는 증례기록서 상의 기재 사항에 대한 변경 권한을 갖고 있는
시험담당자의 서명과 함께 적절한 방법으로 정정이나 첨삭이 되었는지의 여부 확인
15. 모든 이상반응이 이 기준, 계획서, 심사위원회, 의뢰자 및 관련규정에 명시된 기간 내에 적절하게
보고되었는지의 여부 확인
16. 시험책임자가 기본문서를 관련규정에 따라 보관하고 있는지의 여부 확인
17. 임상시험 계획서, 표준작업지침서 및 이 기준에서 정한 사항을 준수하지 않은 것에 대해 시험책임자에게 알리고, 위반사항이 재발되지 않도록 적절한 조치를 하였는지 여부
모니터링 시 확인사항
1. 근거문서 검증(Source Document Verification, SDV)
- 임상시험 관련 자료 및 문서의 내용과 CRF 간의 내용을 확인 및 비교하는 작업
2. CRF 검토:
CRF 기재 시 일관된 기준이 적용되고 있는지 확인(일관성)
- 진행과정의 순서
- 근거문서를 근거로 기재
- 병력, 병용약물, 이상반응의 논리성
- 방문 간 일관성
- 자료들의 조화
- 대상자 식별 코드가 동일하게 적용
2. CRF 검토(cont.):
CRF의 모든 페이지 항목이 완결되고 빈칸이 모두 채워졌는지 확인(완전성, 정확성)
- 읽을 수 있는가?
- 기재내용이 범위 이내인가?
- 모든 장의 표제가 완결되고 정확한가?
- 각 양식이 적절하게 서명되어 있는가?
- 방문일이 허용된 기간 내에 이루어졌는가?
- 병력, 병용약물, 이상반응이 모두 기재되어 있는가?
3. 동의서
- 모든 대상자의 동의서 확보
- 소아, 취약한 대상자 등의 참여 여부에 따른 동의서 확보
4. 임상시험용의약품의 안전성 업데이트 및 이상반응, 중대한 이상반응, 이상약물반응 보고 여부 확인
- 시험자가 안전성 보고 절차를 이해하고, 숙지할 수 있도록 항상 확인
- 특히, 모든 중대한 이상반응이 해당 부서에 보고 되었는지 확인
- 계속적으로 추적관찰이 실시되었는지 확인
- 근거문서 검증
5. 임상시험 진행상황 관리
- 환자 모집 상황 관리
- 임상시험 관련 이슈 확인 및 해결
- 시험자 및 시험기관 시설 변경
- 임상시험 관련 물품 신청 및 수령
6. 임상시험용의약품 확인
- 관련 규정에 따른 임상시험용의약품 관리
- 의뢰자 – 시험기관, 시험기관 – 대상자로 의약품 전달 과정 확인
- 의약품의 보관, 조제가 잘 되었는지, 의약품의 계수
- 사용 후 남은 의약품의 반송 또는 폐기
- 의약품 관련 문서 상의 Discrepancy가 있는지 확인, 해결, 설명
7. 임상시험 관리
- 임상시험 현황 업데이트
- 임상시험계획서/동의서, 임상시험자자료집 등의 개정에 대한 제출 및 승인
8. 임상시험 자료 관리
- 임상시험계획서 위반
- 눈가림 해제
- 임상시험 자료에 대한 불일치 규명 및 해결
9. 문서관리
- 임상시험 관련 모든 자료 및 문서가 임상시험 바인더에 보관
- Confidential의 유지
10. 임상시험 연구비 관리
- 시험기관/시험자와 의뢰자 간의 계약에 따른 임상시험 연구비 지급여부 확인
종료 방문_Close-Out Visit(COV)
목적
- 임상시험 중 발생한 문제점의 최종 해결, 관련 기록이 남아 있는지 확인
- 모든 CRF에 대한 SDV 완료 후 최종 DCF 해결
- 임상시험 종료 시 보관 기본문서를 최종 확인
- 임상시험용 물품, 약물 등을 모두 회수
- 실태조사 또는 점검 대비 최종 확인하고, 시험자 유념사항 및 교육
방문시기
- 마지막 대상자의 마지막 방문(LPLV)을 끝내고 마지막 모니터링이 완료된 시험
- Database Lock 시점
- 임상시험을 종료하기로 정한 시점
모니터링의 보고
1. 모니터요원은 임상시험실시기관을 방문하거나 전화, 팩스, 전자우편 등을 통해 임상시험 관련자와
접촉한 경우에는 그 내용을 문서로 의뢰자에게 보고하여야 한다.
2. 모니터링보고서에는 다음 사항을 적어야 한다.
(1) 모니터링을 실시한 날짜 및 장소
(2) 모니터요원의 이름 및 시험자 또는 접촉한 사람의 이름
(3) 모니터요원이 확인한 사항의 요약
(4) 임상적으로 의미 있는 발견 또는 사건
(5) 임상시험 계획서, 의뢰자 표준작업지침서, 실시기관 표준작업지침서 및 이 기준을 위반한 사항 또는
임상시험의 문제점
(6) 결론
(7) 임상시험 계획서, 의뢰자 표준작업지침서, 실시기관 표준작업지침서 및 이 기준을 위반한 사항이
재발되지 않도록 조치한 사항 및 조치가 필요한 사항
3. 의뢰자는 모니터링보고서를 검토하고 그 결과에 대한 사후 처리과정 등을 문서화하여야 한다.
점검(Audit)
목적
- 의뢰자는 임상시험이 임상시험 계획서, 의뢰자 표준작업지침서, 실시기관 표준작업지침서 및 관계 법령에 따라 이루어지는지 및 임상시험이 그 목적에 맞게 수행되는지를 점검하여야 하며, 이 경우 의뢰자의 점검은 일상적인 모니터링이나 품질관리와는 별도로 실시되어야 함
점검자 선정
- 의뢰자는 해당 임상시험과 이해관계가 없는 자를 점검자로 선정하여야 함
자격
- 점검자는 해당 임상 시험의 점검에 필요한 지식을 가져야 하며, 점검에 필요한 훈련을 받아야 하고, 의뢰자는 점검자의 명단과 자격에 관한 문서를 갖춰야 함
점검절차
- 의뢰자는 점검대상, 점검방법, 점검빈도, 점검보고서의 서식 및 점검보고서에 적어야 하는 내용 등에 관한 점검지침을 마련하여야 한다
- 의뢰자는 임상시험의 중요도, 대상자 수, 임상시험의 종류와 복잡성, 대상자에 대한 위험성 및
임상시험의 실시와 관련하여 이미 확인된 문제점을 고려하여 점검 계획과 점검절차를 정하여야 한다
- 의뢰자는 점검결과를 기록하여 보관해야 한다
- 식약처장은 점검이 독립적이며 자율적으로 이루어질 수 있도록 임상시험이 제30조 및 이 기준을 심각하게 위반하였다는 증거가 있거나 또는 임상시험과 관련한 법적 분쟁이 발생한 경우에만 의뢰자에게
점검보고서의 제출을 요구하여야 한다
- 식약처장은 의뢰자에게 점검확인서의 제출을 요구할 수 있다
점검의 종류
목적에 따라:
→ Trial/Study Specific Audit
→ System Audit
빈도 및 시기에 따라:
- Routine Audit
→ Clinical Development Site Audit
→ Investigator Site Audit (On-Site Audit)
→ Third Party(Vendor) Audit
Directed or For Cause Audit:
- 특별한 문제점 / 미준수 사례가 인지된 경우 수행
Follow-Up Audit:
- 이전 Audit에 대한 Corrective Action이 적절히 이행되었는지 확인하기 위해 수행
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Trial Specific Audit
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System Audit
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→ 연구 # 123: 임상시험 실시기관 점감
→ 연구 # 456: 임상시험 데이터베이스 점검
→ 연구 # 789: 임상시험 결과보고서 점검
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→ 계획서/CRF 개발
→ 이상 사례(Adverse Event) 보고 및 관리
→ 결과보고서 개발
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Study Specific Audit
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System Audit
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대상
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점검 범위
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점검 후 효과
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점검 자원
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